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Un equipo de investigadores del Departamento de Genética del Hospital de Sant Pau de Barcelona y el Centro de Investigación Cardiovascular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Institut Català de Ciències Cardiovasculars (CSIC-ICCC) han identificado 31 mutaciones en el gen del Factor VIII de coagulación. Estas alteraciones provocan el déficit de la proteína y causan la Hemofilia A, patología caracterizada por una tendencia hemorrágica de los pacientes, que tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 5.000 varones.
El estudio se inició a partir del análisis de 267 muestras de
pacientes españoles que padecían Hemofilia A. En el informe, publicado
en 'Blood', los investigadores identifican a un buen número de
pacientes con mutaciones drásticas, tales como las inversiones de los
intrones 1 y 22. Estas mutaciones habían sido descritas con
anterioridad y conducen a una ausencia total del Factor VIII.
Los autores estudiaron en profundidad 31 mutaciones que no habían
sido descritas previamente, especialmente aquellas que causaban
Hemofilia A a partir del cambio de un único residuo de aminoácido. El
análisis estructural de estas 20 mutaciones permitió correlacionar la
gravedad de la enfermedad con la localización de las mismas dentro de
la estructura tridimensional del factor.
En 16 casos, los cambios están localizados en regiones internas
de la proteína, por lo que es predecible una alteración más o menos
notable en la estructura de la misma. Los cuatro restantes se sitúan en
zonas externas del Factor VIII, y por tanto, las moléculas mutadas son
teóricamente capaces de adoptar estructuras globales idénticas a las de
las 'normales'.
"ESPECIAL RELEVANCIA"
El investigador del CSIC-ICCC Pablo Fuentes-Prior destacó la
"especial relevancia" de las cuatro mutaciones localizadas en la parte
externa de la proteína para entender la función fisiológica del Factor
VIII. A pesar de no afectar a la estructura tridimensional de la
proteína, estos cambios se manifestaban clínicamente en forma de
hemorragias; "por tanto, los residuos cambiados deben tener un papel
funcional esencial".
El estudio observó que la mutación 'p.Ala375Ser' (el residuo 375
es sustituido por uno mayor de serina) estaba localizada a continuación
de uno de los sitios de activación del cofactor, sugiriendo que la
hemofilia en este paciente se debía a una disminución en la velocidad
de generación del Factor VIII activo.
En cambio las otras tres mutaciones, 'p.Pro64Arg', 'p.Gly494Val'
y 'p.Asp2267Gly', parecen apuntar a un papel esencial de los residuos
mutados en la interacción con otros factores de la cascada de
coagulación como pueden ser el Factor von Willebrand o el Factor X.
Fuentes-Prior destacó que son necesarias "más investigaciones"
con moléculas recombinantes para esclarecer estos mecanismos de
interacción, pero afirmó que, "sin duda, las regiones donde se
localizan estos tres cambios tienen un papel relevante en la fisiología
del Factor VIII". Esta hipótesis queda reforzada, según el estudio,
"por la localización cercana de otras mutaciones descritas
anteriormente en la bibliografía y asociadas a Hemofilia A leve".
El único tratamiento disponible para los pacientes con Hemofilia
A es la administración del Factor VIII, ya sea derivado de concentrados
de plasma humano o como proteína recombinante, que a menudo genera
rechazo en los pacientes al estimular la generación de anticuerpos
específicos. Relacionado con este aspecto, los autores predijeron la
posible aparición de anticuerpos en pacientes que presentan
determinados residuos de aminoácidos mutados, una vez tratados.
Estos resultados se concluyeron gracias a la comparación
extensiva de los resultados obtenidos en el presente trabajo con otras
mutaciones que afectan el mismo residuo, u otro equivalente, y que han
sido descritas previamente en la literatura. El investigador del Departamento de Genética de Sant Pau Eduardo
F. Tizzano remarcó que estas 31 nuevas mutaciones descritas son
importantes para realizar un consejo genético adecuado y contribuir a
"un mayor conocimiento" de la relación existente entre estructura y
función del Factor VIII.
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