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Un estudio que se publica hoy en Nature muestra una nueva vía más eficaz para eliminar la micobacteria de la tuberculosis mediante la inhibición de sus proteosomas.

Los intentos por erradicar la tuberculosis están bloqueados por el hecho de que la micobacteria que provoca la enfermedad dispone de mecanismos sofisticados para sobrevivir aletargada en las células infectadas. Ahora, el equipo de Carl Nathan, de la Universidad de Cornell, en Nueva York, ha identificado algunos compuestos que inhiben ese mecanismo sin dañar las células humanas.

Los resultados de este trabajo se publican hoy en Nature. Los estudios estructurales revelan los detalles de los mecanismos por los que esas moléculas inhibidoras actúan y explica la selectividad por determinadas especies. El citado grupo ha revisado más de 20.0oo compuestos para inhibir la actividad de los proteosomas de Mycobacterium tuberculosis.

Han identificado y sintetizado un grupo de inhibidores, de los que han estudiado su capacidad para inhibir los proteosomas dentro de la micobacteria. Además, han estudiado los efectos de los compuestos en las células epiteliales de los monos y de células humanas del sistema inmunitario.

Eficacia
Los dos compuestos se han mostrado eficaces frente a Mycobacterium tuberculosis, sin efectos tóxicos para las células de los mamíferos. También han determinado que no existe una actividad antibacteriana frente a un amplio número de bacterias, lo que demuestra un alto grado de especificidad para las micobacterias tuberculosas.

Por eso, la inhibición de los proteosomas de la micobacteria de la tuberculosis parece ser irreversible y mil veces más eficaz que la inhibición observada frente a proteosomas humanos. Para aprender más sobre el mecanismo inhibidor y sus bases para la selección de las especies, el citado grupo ha conseguido las estructuras cristalinas a nivel anatómico de los proteosomas de la bacteria de la tuberculosis después de someterse a esos inhibidores.

Estos trabajos demostraron que las moléculas del inhibidor bloquean la capacidad de los proteosomas para degradar las proteínas en más de una forma: produciendo cambios clínicos directos a la localización activa de los proteosomas y alterando la conformación del saco donde se unen los fragmentos de proteínas antes de que se empiecen a degradar. "Estos cambios conformacionales constriñen el saco y las proteínas no se pueden acoplar en el sustrato.

La mayor parte de los aminoácidos residuales de los proteosomas están implicados en estos cambios conformacionales, algunos lejanos a la zona activa y son diferentes de los que se producen en los proteosomas humanos".Esto puede explicar por qué esta inhibición no se observa en los proteosomas humanos y po qué las enzimas humanas no son capaces de seguir los mismos cambios estructurales.  (Nature; DOI: 10.1038/ nature08357).

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